Процесс меланогенеза можно разделить на две части: биогенез меланосом и работа биохимического пути, превращающего фенилаланин/1-тирозин в меланин. Оба процесса находятся под сложным генетическим контролем, при этом ферменты, структурные белки, факторы транскрипции, рецепторы и факторы роста, необходимые для этих процессов, кодируются более чем ста генами.

Давайте поговорим об основных белках, влияющих на выработку меланина в меланоцитах. К ним относятся:

• структурные белки меланосом, которые обеспечивают каркас для ферментов, необходимых для отложения меланина;

• белки, которые регулируют синтез меланина (три ключевых фермента) в меланосомах:

• TYR (тирозиназа),

• TYRP1 (родственный тирозиназе протеин-1),

• TRP2/DCT (допахромовая таутомераза).

Рисунок 7. Факторы, регулирующие выработку меланина в меланоцитах. К ним относятся белки, которые влияют на структуру меланосомы (Pmel17, MART-1 и GPNMB); белки, которые прямо или косвенно модулируют синтез меланина (TYR, TYRP1, DCT, BLOC-1, OA1, P и SLC45A2), и белки, ответственные за транспортировку белков меланосом или внутриклеточный транспорт меланосом (микротрубочки, F-актин, кинезин, динеин, Rab27a, меланофилин, миозин Va, RILP, цилиобревины и Slp2-a), а также меланоцит-специфические факторы транскрипции (PAX3, SOX9/10, LEF-1, CREB, DICER и MITF). Стадии развития меланосом отмечены на этой диаграмме как I, II, III и IV.

На перемещение и функцию этих ферментов влияют многие факторы, включая BLOC-1, OA1, белок P и SLC45A2 (ранее известный как MATP). Стоит также отметить, что ионы металлов, включая цинк и медь, служат катализаторами работы фермента при синтезе меланина, а металлические остатки в окаменелостях позволяют даже предсказать цвет динозавров[44];

• белки, участвующие во внутриклеточном перемещении компонентов меланосом и транспорте меланосом к периферии клетки.

<p>Цикличность меланогенеза волосяного фолликула</p>

Наиболее важным различием между эпидермальными и фолликулярно-меланиновыми единицами является жесткий циклический контроль активности меланоцитов волосяной луковицы. Меланогенез в них активен только во время анагена. Эпидермальные меланоциты, напротив, кажутся все время функционирующими: наша кожа пигментирована постоянно. Для большинства людей эта активность может быть дополнительно стимулирована УФ-излучением[45]. Загар на коже – это не что иное, как эффект дополнительной стимуляции меланогенеза на солнце.

В волосяном фолликуле кожи головы человека период активного меланогенеза во время фазы анагена может длиться до 10 лет[46]. Он отключается во время перехода от анагена к катагену: сначала происходит подавление работы ключевых ферментов меланогенеза, за которым следует апоптоз меланоцитов волосяного фолликула[47].

Таким образом, фолликулярный меланогенез имеет характерную циклическую природу[48]. Ранние признаки неизбежной регрессии волосяного фолликула становятся очевидными в пигментной единице волосяного фолликула к концу анагена. К ним относятся втягивание дендритов меланоцитов и ослабление меланогенеза[49].

Во время телогена в волосяном фолликуле не вырабатывается меланин, но телогеновый волосяной фолликул все же содержит все клетки-предшественницы, нужные для восстановления полностью пигментированного волосяного фолликула во время анагена. Некоторые меланоцитарные клетки (вероятно, стволовые клетки меланоцитов) распределены по так называемым вторичным зародышевым областям телогеновых фолликулов. Они содержат кератиноциты и меланоциты, необходимые для начала следующего анагена.

Важный вопрос пигментации волосяного фолликула касается судьбы меланоцитов волосяной луковицы во время катагена: куда они уходят? И откуда они берутся, когда фолликулярный меланогенез возобновляется во время следующей фазы анагена? До недавнего времени господствовало мнение, что ниша меланоцитов волосяной луковицы самовоспроизводится. В соответствии с этой гипотезой меланоциты, участвующие в пигментации одного поколения волос, остаются вовлеченными в пигментацию следующего поколения, то есть существует несколько циклов де-дифференцировки меланоцитов с последующей повторной дифференцировкой.